محلول های تزریقی به طور گسترده در عمل درمانی استفاده می شود. برای تهیه آنها از چندین فرم دوز استفاده می شود - محلول ها، سوسپانسیون ها، امولسیون ها، پودرها، قرص ها، توده های متخلخل که بلافاصله قبل از تجویز تزریقی حل می شوند. تولید چنین داروهایی با در نظر گرفتن الزامات عقیمی، غیر تب زایی، عدم وجود ناخالصی های مکانیکی و فیزیولوژی انجام می شود.
طرح فناوری
فناوری تولید صنعتی محلول های تزریقی و داروهای مبتنی بر آنها شامل چند مرحله است:
- پیش فرآیندها: آماده سازی آمپول ها، آماده سازی ظروف، ویال ها، مواد بسته، حلال ها، آماده سازی محل، فیلترها و پرسنل.
- تولید مستقیم محلول ها: رقیق کردن مواد دارویی، تثبیت کننده ها، نگهدارنده ها و سایر ترکیبات کمکی. فیلتر کردن محلول.
- آمپول کردن - پر کردن آمپول ها، ویال ها، مهر و موم کردن یا بستن آنها.
- عقیم سازی.
- آزمایش نشت.
- کنترل کیفیت.
- نوشتن، برچسب زدن.
- بسته بندی و برچسب زدن ظروف.
نیازها
الزامات اصلی برای محلول های تزریقی به شرح زیر است:
- عقیمی (بدون ناخالصی میکروبیولوژیکی که در مشخصات مشخص نشده است)؛
- غیر سمی؛
- خلوص نسبت به ناخالصی های مکانیکی؛
- غیر تب زا (به استثنای مواد زائد میکروارگانیسم ها یا تب زا)؛
- فیزیولوژیک.
فیزیولوژی محلول ها به عنوان ترکیبی از چندین پارامتر درک می شود که استفاده از آنها را برای انسان ممکن می کند:
- ایزوتونیسیته (فشار اسمزی)؛
- ایزوهیدریکی (محتوای یونها و عناصر کمیاب خاص)؛
- ایزوویسکوزیته;
- ایزویونیتی (ثبات غلظت یون هیدروژن، pH~7، 36).
چنین محلول هایی می توانند از عملکرد طبیعی سلول ها، بافت ها و اندام ها حمایت کنند و تغییرات پاتولوژیک در بدن انسان ایجاد نکنند.
شرایط آسپتیک
تهیه محلول های تزریقی با درجه خلوص بالای محیط انجام می شود. الزامات شرایط آسپتیک توسط استاندارد بین المللی GMP تنظیم می شود. طبقه بندی تمیزی اماکن صنعتی طبق این سند نظارتی در دو حالت انجام می شود: با و بدون پرسنل کار. اتاق های کلاس A تمیزترین هستند.
محتوااجزای میکروبیولوژیکی در چنین اتاق هایی نباید از یک در چهار پارامتر تجاوز کنند (واحدهای اندازه گیری در پرانتز نشان داده شده است):
- در هوا (واحدهای تشکیل دهنده کلنی در هر مترمربع3)؛
- رسوب روی ویفر Ø90 میلی متر (CFU برای 4 ساعت اندازه گیری)؛
- روی صفحات تماس Ø55 میلی متر (CFU در هر صفحه)؛
- روی پنج انگشت دستکش دار (CFU).
در محوطه گروه A، انواع کارهای زیر در ساخت محلول های تزریقی انجام می شود:
- تخلیه آمپول (ویال) استریل و مواد آب بندی؛
- راه حل های نشت;
- وصل کردن محصول؛
- مونتاژ فیلترها برای استریلیزاسیون؛
- نمونه‌گیری کنترلی.
پایداری
تحت تثبیت محلول های تزریقی، خاصیت آنها برای حفظ ترکیب و غلظت اجزای فعال بدون تغییر در طول زمان مشخص شده توسط عمر مفید استاندارد درک می شود. این عمدتا به کیفیت حلال ها و ترکیبات اولیه بستگی دارد. مواد دارویی که بخشی از محلول ها هستند باید دارای صلاحیت HCh - "خالص شیمیایی"، ChDA - "خالص برای تجزیه و تحلیل" یا GDI - "مناسب برای تزریق" باشند. این نشانگر روی بسته دارو و در اسناد همراه آن نشان داده شده است.
تثبیت محلول های تزریقی در فناوری تولید دارو را می توان به روش های مختلفی بهبود بخشید:
- روش های فیزیکی: اشباع آب تزریقی با دی اکسید کربن، پر کردن آمپول درجو گاز بی اثر.
- بهبود خلوص اجزای اولیه: جوشاندن آب تزریق و خنک شدن سریع آن، تبلور مجدد، تصفیه با جاذب.
- معرفی نگهدارنده ها و تثبیت کننده های ضد میکروبی قابل قبول.
- استفاده از فناوری های مدرن تر - تصعید، خشک کردن خلاء، محلول های غیرآبی منجمد و غیره.
در محیط های بسیار قلیایی و اسیدی، فرآیند استریل کردن می تواند تغییرات شیمیایی را تشدید کند. بنابراین، برای چنین داروهایی، استفاده از تثبیت کننده های خاص یک اقدام اجتناب ناپذیر است.
انواع اصلی تثبیت کننده های زیر برای محلول های تزریقی در داروسازی استفاده می شود:
- محلول اسید کلریدریک؛
- هیدروکسید سدیم و بی کربنات؛
- آنتی اکسیدان (برای داروهایی که به راحتی اکسیده می شوند مانند اسید اسکوربیک)؛
- تثبیت کننده های ویژه (محلول گلوکز و موارد دیگر).
اطمینان از عقیمی و تب زایی
منابع اصلی آلودگی داروها به اجزای میکروبی، اماکن، تجهیزات، ذرات معلق در هوا، پرسنل، ظروف و مواد پزشکی، مواد اولیه و کمکی، حلال ها هستند. الزامات محلول های تزریقی در مورد عقیمی (عدم وجود میکروارگانیسم های زنده و هاگ آنها در آنها) با استفاده از اقدامات تکنولوژیکی زیر ارائه می شود:
- فیلتر کردن;
- جذب روی جاذب ها؛
- تطابق با رژیم دما؛
- قرار گرفتن در معرض زمان لازم در طول عقیم سازی؛
- رعایت قوانین آسپتیک در تولید؛
- افزودن عوامل ضد میکروبی.
پیروژن ها وقتی وارد بستر عروقی می شوند می توانند باعث تب در فرد شوند. این به دلیل وجود اندوتوکسین‌هایی است که در دیواره سلولی باکتری‌ها، قارچ‌ها و ویروس‌ها یافت می‌شوند.
روش‌های عقیم‌سازی
استریل کردن محلول های تزریقی به روش های مختلفی انجام می شود و به ترکیب شیمیایی و خواص داروی تزریقی بستگی دارد:
- حرارتی (بخار، هوا). تقریباً همه میکروارگانیسم های بیماری زا در اثر قرار گرفتن در معرض بخار مرطوب می میرند. پردازش در فشار و دمای بیش از حد 120-132 درجه سانتیگراد انجام می شود. روش اصلی فرآوری محلول های تزریقی اتوکلاو در ویال های از قبل استریل شده است. عقیم سازی هوا با هوای خشک گرم شده تا 200 درجه سانتیگراد انجام می شود.
- شیمیایی (محلول ها، گازها). برای این منظور، اکسید اتیلن و مخلوط آن با دی اکسید کربن، فریون، متیل برومید و سایر ترکیبات اغلب استفاده می شود. پراکسید هیدروژن، اسیدهای پراستیک و پراستیک.
- فیلتر کردن. این روش برای محلول های حساس به دما و به منظور پاکسازی از ناخالصی های مکانیکی استفاده می شود. یکی از موثرترین فناوری‌های استریل‌سازی مدرن، اولترافیلتراسیون از طریق فیلترهای غشایی است.
- روش تابش با تابش محلول انجام می شود. منبع یک عنصر رادیوایزوتوپ یا یک پرتو الکترونی است.
آنتی اکسیدان
اکسیداسیون و تغییر در خواص محلول های تزریقی تحت تأثیر اکسیژن موجود در هوای آمپول یا ویال، نور، دما، اسیدیته محیط و عوامل دیگر صورت می گیرد. برای جلوگیری از این اتفاق، فعالیت های زیر انجام می شود:
- معرفی آنتی اکسیدان;
- استفاده از کمپلکس ها - مواد آلی که یون های فلزی را به کمپلکس های محلول در آب پایدار متصل می کنند؛
- ایجاد سطح بهینه اسیدیته محیط؛
- کاهش غلظت اکسیژن در آمپول؛
- استفاده از بسته بندی ضد نور.
الزامات اصلی برای محلول های تزریقی با آنتی اکسیدان ها به شرح زیر است:
- بی ضرر بودن مواد مورد استفاده برای تثبیت اکسیداسیون؛
- امکان کاربرد در حداقل غلظت؛
- ایمنی محصولات متابولیک؛
- حلالیت خوب.
همه انواع آنتی اکسیدان ها به دو گروه بزرگ تقسیم می شوند:
- مستقیم - عوامل کاهنده که قدرت اکسید کنندگی آنها بسیار بیشتر از مواد دارویی است که برای آنها استفاده می شود؛
- غیر مستقیم (ضد کاتالیزور)، ناخالصی های اتصال به شکل کاتیون های فلزی که فرآیندهای اکسیداتیو را تحریک می کنند.
گروه اول شامل موادی با مکانیسم اثر زیر است:
- توقف تشکیل رادیکال‌ها (آمین‌های معطر، فنل‌ها، نفتول‌ها)؛
- هیدروپراکسیدهای مخرب (ترکیبات با اتم های S، P، N)؛
- قطع زنجیره اکسیداسیون در مرحله تشکیل رادیکال های آلکیل (ید مولکولی، کینون ها، ترکیبات نیترو).
متداول ترین آنتی اکسیدان های مورد استفاده موادی مانند: مشتقات فنل، سولفیت سدیم و متابی سولفیت، آمین های معطر، رونگالیت، تریلون B، توکوفرول ها، آنالژین، اسیدهای آمینه، یونیتیول، کربوکسیلیک پلی بازیک و اسیدهای هیدروکسی (سیتریک، سالک، اسیدهای آمینه و اسیدهای آمینه) هستند. تارتاریک)، تیوریا، سیستئین و سایر ترکیبات.
مواد نگهدارنده
نگهدارنده ها مواد جانبی هستند که برای ایجاد پایداری میکروبیولوژیکی محلول های تزریقی عمل می کنند. میکروارگانیسم ها و محصولات متابولیکی آنها که وارد تزریق می شوند باعث اکسیداسیون، هیدرولیز و سایر واکنش هایی می شوند که بر مواد فعال تأثیر می گذارد. انتخاب ماده نگهدارنده عمدتاً به خواص شیمیایی اجزای دارو، pH محیط و روش استفاده از دارو بستگی دارد. آنها در ترکیب دستگاه های پزشکی چند دوز و تک دوز معرفی می شوند. استفاده از مواد نگهدارنده جایگزین نیازهای آسپتیک نیست.
طبقه بندی مواد این گروه به شرح زیر است (غلظت مجاز آنها در پرانتز مشخص شده است):
- بر اساس نوع عملکرد: باکتریواستاتیک - فنیل اتیل الکل (0.5٪)، مرتیولات، متیل پاراهیدروکسی بنزوات، بنزوئیک، اسیدهای سوربیک و غیره. ضد باکتری - فنل ها، کرزول ها.
- بر اساس خواص شیمیایی: غیر آلی - آب حاوی یون های نقره (1-10 میلی گرم در لیتر). آلی فلزی - مرتیولات (0.02٪)،فنیل جیوه استات (0.02%)، فنیل جیوه نیترات (0.004%). اسانس های آلی (انیسون، لورل، اسطوخودوس و غیره)، الکل ها (فنیل اتیل، بنزیل - 2٪)، هیدروکسی بنزن (0.5٪)، استرهای اسید بنزوئیک (0.5٪)، اسیدهای آلی (بنزوئیک، سوربیک - 0، 2٪)..
شرایط اساسی زیر برای نگهدارنده ها اعمال می شود:
- عدم اثر سمی، حساس کننده و تحریک کننده در غلظت اعمال شده؛
- طیف ضد میکروبی گسترده؛
- حلالیت خوب؛
- عدم تداخل شیمیایی با سایر اجزای محلول و بسته بندی؛
- پایداری در مقادیر مختلف اسیدیته و درجه حرارت متوسط؛
- تاثیری بر خواص ارگانولپتیک (رنگ، شفافیت) ندارد.
مواد نگهدارنده در مواد تزریقی مجاز نیستند مانند:
- intracavitary;
- intracardiac;
- داخل چشم؛
- دسترسی به مایع مغزی نخاعی؛
- فرمولاسیون با دوز واحد بیش از 15 میلی لیتر.
آب تزریقی
آب با درجه تصفیه بالا برای تهیه محلول های تزریقی مبتنی بر آب استفاده می شود. دستگاه های مدرن برای تولید آن شامل چندین مرحله پردازش است:
- پیش تمیز کردن؛
- اسمز معکوس؛
- دیونیزاسیون;
- فیلتراسیون (یا اولترافیلتراسیون و استریلیزاسیون فرابنفش).
آب آماده برای اشکال تزریقی پس از تقطیر بیش از یک روز ذخیره می شود.ویال ها را در شرایط آسپتیک ببندید تا از ورود میکروارگانیسم ها جلوگیری شود. برای آن دسته از داروهایی که امکان استریلیزاسیون را ندارند، از آب استریل برای تزریق استفاده کنید که در آمپول های پلاستیکی یا شیشه ای ریخته شده است.
حلالهای غیر آبی
ترکیبات زیر به عنوان حلال های غیر آبی در ساخت محلول های تزریقی استفاده می شوند:
- روغن های چرب فردی (هلو، زردآلو، بادام و غیره). آنها با کم آبی و متعاقبا فشار دادن سرد دانه ها به دست می آیند. تعداد اسید روغن ها نباید بیشتر از 2.5 باشد، زیرا مقدار بیشتر باعث تحریک رشته های عصبی می شود.
- حلالهای مخلوط. آنها شامل مخلوط روغن های گیاهی و حلال های مشترک (اتیل اولئات، پروپیلن گلیکول، بنزیل بنزوات، استرهای گلیسرول، بنزیل الکل) هستند. مزیت آنها نسبت به گروه قبلی قدرت انحلال زیاد است. چنین فرمولاسیون هایی در تولید تزریق با مواد کم محلول (هورمون ها، ویتامین ها، آنتی بیوتیک ها و غیره) استفاده می شود.
معایب حلال های روغنی برای تزریق عبارتند از:
- افزایش ویسکوزیته؛
- درد در محل تزریق؛
- جذب طولانی مدت ترکیب؛
- عوارض جانبی - ایجاد لیپوگرانولوما (مرکز التهاب مزمن).
انواع بسته
چندین نوع بسته بندی برای محلول ها استفاده می شود:
- آمپول(اندازه آنها می تواند از 0.3 تا 500 میلی لیتر باشد)؛
- ویال (عمدتا برای داروهای ضد باکتری و ارگان درمانی، محلول هایی با ویسکوزیته بالا)؛
- لوله با دو درپوش؛
- لوله های سرنگ با سوزن؛
- ظروف و ظروف ساخته شده از پلاستیک.
محلول های تزریقی در آمپول از نظر شیوع بعد از قرص در رتبه دوم قرار دارند. تولید 2 نوع آمپول - باز و مهر و موم شده. این دومی از اهمیت بالایی برخوردار است، زیرا در صورت مهر و موم شدن، محلول کاملاً از محیط جدا می شود و این امر امکان تولید داروهایی با ماندگاری طولانی را فراهم می کند.
تولید آمپول
اغلب از شیشه آمپول برای بسته بندی محلول های تزریقی و تزریقی استفاده می شود. دو شرط اصلی برای خواص فیزیکی و شیمیایی آن وجود دارد:
- شفافیت برای کنترل بصری آسان محتویات (بدون رسوب، ناخالصی های مکانیکی، فساد).
- مقاومت شیمیایی.
شیشه کوارتز بهترین عملکرد را در رابطه با نشانگر دومی دارد، اما نقطه ذوب بسیار بالایی دارد - 1800 درجه سانتیگراد. برای بهبود کیفیت فنی آن، ترکیبات زیر اضافه شده است:
- اکسیدهای سدیم و پتاسیم که نسوز را کاهش می دهند؛
- CaO و MgO برای بهبود مقاومت شیمیایی؛
- اکسید آلومینیوم و اکسید بور برای جلوگیری از لحیم کاری و ترک خوردگی بهتر.
هنگامی که سیلیکات سدیم در تماس با آب و محلول های تزریقی از سطح آمپول شیشه ای شسته می شود، فیلمی متشکل از اسید سیلیسیک تشکیل می شود. به خصوص به شدتترکیبات قلیایی باعث خوردگی شیشه می شوند. برای فرمولاسیون دارویی که بیشترین حساسیت را به تغییرات pH دارند (مانند آلکالوئیدها)، فقط از شیشه کلاس 1 استفاده می شود.
کارخانه های داروسازی مدرن آمپول های محلول های تزریقی را با استفاده از فناوری زیر تولید می کنند:
- کالیبراسیون لوله های شیشه ای (مرتب شده بر اساس قطر، طول و انحنا)؛
- شستشو در محفظه با آب جوش یا در حمام اولتراسونیک؛
- خشک کردن با هوای داغ فیلتر شده؛
- برش لوله ها، شکل دادن آنها بر روی دستگاه شکل دهی شیشه یا دستگاه نیمه اتوماتیک؛
- عملیات حرارتی (بازپخت در کوره ها) برای از بین بردن تنش های پسماند؛
- مجموعه ای از آمپول در کاست، شستشوی چندگانه خارجی و داخلی آنها (سرنگ، دوش، اولتراسونیک).
کنترل
کیفیت محلول های تزریقی با چندین پارامتر بررسی می شود:
- شفافیت؛
- رنگ;
- فقدان ناخالصی های مکانیکی (دوبار کنترل شده - قبل و بعد از عقیم سازی)؛
- اصالت (تحلیل شیمیایی ترکیب کمی مواد اصلی و کمکی)؛
- pH;
- اندوتوکسین، عقیمی (کنترل آب تزریقی، محصولات دارویی میانی و نهایی)؛
- حجم پر شدن ظرف؛
- بسته بندی تنگ.
اجزای مکانیکی تولید شده به صورت بصری را بررسی کنید. از آنجایی که این روش ذهنی است، خطای تأیید بالا و حدود 30٪ است. عدم وجود ذرات به نوبه خود در پس زمینه سیاه کنترل می شود.(گرد و غبار شیشه، ذرات نامحلول، الیاف ریز از فیلترها) و روی سفید (رنگ، اجزای تیره، یکپارچگی کلی).
نوع اصلی آلودگی محلول های تزریقی گرد و غبار شیشه است (تا ۸۰ درصد کل). این در مراحل ساخت زیر شکل می گیرد:
- تولید آمپول;
- برش مویرگها؛
- درمان حرارتی.
ذرات شیشه ای کوچکتر از ۱ میکرون از طریق دیواره رگ های خونی و سپس تقریباً به تمام بافت ها و اندام ها نفوذ می کنند. علاوه بر شیشه، محلول‌های تزریق ممکن است حاوی اجزایی از فلز، لاستیک، پلاستیک باشد که به دلیل نفوذ آنها از سطوح تجهیزات، ظروف، و پرسنل خدماتی است.
در مرحله آماده سازی، آمپول ها و ویال ها در صورتی که الزامات ساخت را برآورده نکنند، رد می شوند. کنترل محلول های تزریق در هر مرحله از فرآیند فن آوری انجام می شود. سفتی، کیفیت آب بندی و درپوش ظروف به چندین روش بررسی می شود:
- جاروبرقی;
- محلول های شاخص (برای تزریق بر اساس آب)؛
- محلول صابون (تزریق مبتنی بر روغن)؛
- با درخشش گاز در داخل ظرف تزریق در نتیجه یونیزاسیون تحت عمل میدان الکتریکی.
