مطالعه ایمنی ضد تومور و از بین بردن عواملی که باعث بدتر شدن آن می شوند، از مشکلات مهم پزشکی مدرن هستند. نئوپلاسم های بدخیم یکی از جایگاه های پیشرو در میان علل مرگ و میر و ناتوانی در کشورهای توسعه یافته را به خود اختصاص داده اند. به طور معمول، تعادل تعداد سلول های در حال تقسیم و مرگ به طور طبیعی تنظیم می شود. اگر تولید مثل سلولی کنترل نشده باشد، تومورهای بدخیم ایجاد می شوند. مکانیسم کنترل این فرآیند توسط سیستم ایمنی به عوامل متعددی بستگی دارد که روند تقسیم بیش از حد را سرکوب یا تحریک می‌کنند.
توضیحات کلی
تحت ایمنی معمولاً به عنوان مجموعه ای از مکانیسم های محافظتی یک موجود زنده در برابر اثرات منفی عوامل خارجی شناخته می شود. اغلب، این فرآیندها با بیماری های عفونی (باکتری، ویروسی، قارچی، تک یاخته ای) همراه است. با این حال، راه‌های محافظت دیگری نیز وجود دارد که یکی از آنها ایمنی ضد تومور است.
در فعالیت های هر زندهبدن لحظاتی دارد که به تقسیم سلولی سریع نیاز دارد (تروما، التهاب و غیره). با ایجاد یک پاسخ ایمنی خاص، تعداد سلول های حساس به اثرات یک آنتی ژن (مولکول مرتبط با یک آنتی بادی) چندین هزار بار افزایش می یابد. در روند طبیعی فرآیند، پس از اتمام این واکنش، تقسیم سلولی تسریع شده متوقف می شود.
برای یک تومور بدخیم با نقض این مکانیسم مشخص می شود. تولید مثل سلول ها به طور مداوم ادامه می یابد و شخصیت مستقلی دارد. به تدریج، بافت های طبیعی در اندام آسیب دیده جایگزین می شوند و تومور در نواحی اطراف رشد می کند. با حرکت در امتداد جریان خون، سلول‌های تومور در مکان‌های دیگر به تقسیم شدن ادامه می‌دهند که منجر به ظهور متاستاز می‌شود. این نقص در تقسیم مداوم توسط تمام فرزندان سلول های تومور به ارث می رسد. غشاهای آنها به گونه ای تغییر یافته است که بدن انسان اجسام را خارجی درک می کند.
از طرف دیگر، راهی در بدن وجود دارد که می تواند این روند را متوقف کند - ایمنی ضد تومور. در ایمونولوژی، وقوع تومورها دلیلی بر این است که مکانیسم دفاعی طبیعی نقض شده است.
تاریخچه کشف
حتی در قرن هجدهم، مشاهده شد که برخی از بیماران مبتلا به بیماری های عفونی، تومورهای بدخیم را از بین می برند. در پایان قرن نوزدهم، جراح انکولوژیست آمریکایی ویلیام کولی رابطه بین عفونت با استرپتوکوک همولیتیک استرپتوکوک پیوژنز و کاهش (و در برخی موارد حتی ناپدید شدن کامل) تومورها را شناسایی کرد.طبیعت بدخیم او یک واکسن سرطان بر اساس این باکتری ها برای درمان بیماران مبتلا به سارکوم ابداع کرد. در آن زمان، مکانیسم های ایمنی ضد تومور در ایمونولوژی هنوز شناخته نشده بود، بنابراین کار او مورد انتقاد شدید قرار گرفت و متعاقباً برای تقریباً 100 سال فراموش شد.
در اواسط قرن بیستم، کشف شد که ورود ماکرومولکول های لیپوساکارید، که غشای سلول های میکروبی را تشکیل می دهند، می تواند منجر به مرگ تومورها شود. با این حال، در دهه 70. قرن 20 دانشمندان دریافته‌اند که این فرآیند توسط خود لیپوساکارید ایجاد نمی‌شود، بلکه توسط یک فاکتور پروتئینی (فاکتور نکروز تومور یا TNF) ایجاد می‌شود که توسط انواع سلول‌های زیر در سیستم ایمنی هنگام تماس با میکروب‌ها تولید می‌شود:
- ماکروفاژهای فعال؛
- نوتروفیل;
- لنفوسیت T;
- مست سل;
- آستروسیت;
- سلول های NK (سلول های کشنده طبیعی).
رابطه بین ایمنی و تشکیل تومور
حقایق زیر به نفع ارتباط بین وضعیت ایمنی و ایجاد تومورهای بدخیم گواهی می دهند:
- افزایش شیوع چنین نئوپلاسم هایی در بیماران نقص ایمنی و همچنین در افراد مسن (همراه با کاهش قدرت دفاعی بدن)؛
- تشخیص آنتی بادی های خاص و سلول های T حساس به آنتی ژن های تومور در بیماران؛
- احتمال ایجاد ایمنی ضد تومور و بیماری های ایمنی تکثیرکننده (به ترتیب با تجویز مصنوعی آنتی بادی و سرکوب سیستم ایمنی).
عملکرد محافظتی ایمنی نه تنها شامل از بین بردن عوامل خارجی (ویروس ها، قارچ ها و باکتری ها)، بلکه سلول های جهش یافته ای است که تومورها از آنها تشکیل می شوند. آنها با ویژگی آنتی ژنی مشخص می شوند که به علت نئوپلاسم بستگی دارد:
- ویروس ها (پاپیلوم، لوسمی و غیره)؛
- سرطان زاهای شیمیایی (متیل کولانترن، بنزوپیرن، آفلاتوکسین ها و غیره)؛
- اختلالات غدد درون ریز (سرکوب سیستم ایمنی متابولیک)؛
- عوامل محیطی فیزیکی (همه انواع تشعشعات).
ایمنی ضد تومور طبیعی تأثیر بسیار کمی بر نئوپلاسم بدخیم از قبل تشکیل شده دارد. این به عوامل زیر نسبت داده می شود:
- رشد سریع تومور، پیش از فعال شدن نیروهای ایمنی؛
- سرکوب ایمنی سلولی توسط نئوپلاسم.
جداسازی آنتی ژن توسط سلول های توموری که گیرنده های مربوطه را روی سطح لنفوسیت های کشنده متصل می کنند.
اصل عملیات
مکانیسم ایمنی ضد تومور در علم پزشکی هنوز کمی شناخته شده است. علیرغم این واقعیت که عملکرد محافظتی آن مشخص شده است، آنتی بادی ها می توانند آنتی ژن های تومور را بدون ایجاد تخریب سلول های بدخیم منعکس کنند. در برخی موارد، ایمونوتراپی حتی نتیجه معکوس می‌دهد و باعث رشد رشد می‌شود.
طبق مفاهیم مدرن، ماکروفاژهای فعال و سلول های کشنده نقش کلیدی در این فرآیند دارند. یکی از ویژگی های ایمنی ضد تومور این است کهبا مکانیسم پیچیده ای از تعامل بین ارگانیسم میزبان و نئوپلاسم مشخص می شود. 4 گروه اصلی از عوامل وجود دارد:
- آنتیبلاستوم - هومورال و سلولی (لنفوسیت‌های T، TNF، ماکروفاژها، سلول‌های NK و K، آنتی‌بادی‌های اختصاصی، اینترفرون‌ها، اینترلوکین‌ها)، سرکوب رشد تومور و تخریب سلول‌های آن.
- مقاومت ایمنی یک نئوپلاسم یا توانایی آن در مقاومت در برابر ایمنی ضد تومور.
- پروبلاستوما: سرکوب کننده سیستم ایمنی (مواد سرکوب کننده های تولید شده توسط ماکروفاژها و لنفوسیت ها، ترکیبات هورمون مانند، اینترلوکین-10، کمپلکس های ایمنی در گردش، پروتئین های گروه TGFβ، متشکل از آنتی ژن ها، آنتی بادی ها و اجزای مکمل). تقویت ایمنی (TNF تولید شده توسط ماکروفاژها، گاما اینترفرون، اینترلوکین های 2 و 6، فاکتور رشد اندوتلیال، وضعیت های نقص ایمنی).
مکانیسم‌های اثرگذار
عملکرد اصلی مکانیسم های مؤثر ایمنی ضد تومور، مسدود کردن و از بین بردن پاتوژن ها است. 2 گروه از گیرنده ها وجود دارد که به طور انتخابی به آنتی ژن های خاص متصل می شوند. بر این اساس، 2 نوع مکانیسم موثر نیز متمایز می شود:
- هومورال، عملکرد ناشی از عوامل محلول (هومورال) - آنتی بادی هایی که آنتی ژن را متصل و حذف می کنند.
- سلولی (مستقل از آنتی بادی)، با مشارکت سلول های سیستم ایمنی بدن که مهم ترین آنها لنفوسیت های T، ماکروفاژها، سلول های NK هستند، تحقق می یابد. آنها به طور مستقیم سلول های خارجی، عفونی و تومور را از بین می برند.
اگر سلولی که از نظر پاتولوژیک تغییر یافته است، تحت تأثیر مکانیسم‌های مؤثر از مرگ اجتناب کند، ممکن است دوره‌ای از تعادل بین تقسیم آن و تأثیر شدید ایمنی آغاز شود. با پیشرفت فرآیند بدخیم، بافت تومور از کنترل مکانیسم‌های ایمنی خارج می‌شود.
مهمترین نقش در سرکوب تقسیم سلولی توسط 2 نوع لنفوسیت ایفا می شود که روند نکروز را تحریک می کنند - لنفوسیت های T و سلول های NK که مولکول های استرسی را که نئوپلاسم آزاد می کند، تشخیص می دهند. لنفوسیت های T در مدت زمان طولانی تری تشکیل می شوند و پیش سازهای آنها آنتی ژن های تومور را تشخیص می دهند. لنفوسیت های Th1 مکانیسم التهاب را تحریک می کنند که منجر به فعال شدن ماکروفاژها می شود. محصولات ترشحی دومی منجر به اختلال در خون رسانی موضعی به بافت ها می شود که همچنین منجر به مرگ بافت های تومور می شود.
مشارکت لنفوسیت‌های T در آغشته شدن یک نئوپلاسم بدخیم به سلول‌های لنفوئیدی آشکار می‌شود که سلول‌های آن را با انحلال یا سیتولیز تخریب می‌کنند. فعال شدن لنفوسیت‌ها تحت تأثیر سیتوکین‌ها - مولکول‌های اطلاعاتی پروتئینی اتفاق می‌افتد که با هم به داخل تومور نفوذ می‌کنند.
گاما اینترفرون نیز در میان عوامل داخلی ذاتی سیستم ایمنی بدن انسان از اهمیت بالایی برخوردار است. توابع آن به شرح زیر است:
- سرکوب تقسیم سلولی تومور.
- فعال شدن فرآیند مرگ برنامه ریزی شده آنها.
- تحریک تولید سیتوکین هایی که لنفوسیت های T را به سمت نئوپلاسم جذب می کنند.
- فعال شدن ماکروفاژها و توسعه T-helpers،برای تقویت ایمنی ضد تومور مورد نیاز است.
- سرکوب تشکیل عروق خونی جدید که تغذیه تومور را مختل می کند و به مرگ سریعتر سلول های آن کمک می کند.
ایمنی ضد سرطان: دلایل اثربخشی پایین آن
رشد نئوپلاسم های بدخیم و مقاومت آنها در برابر ایمنی با دلایل زیر توضیح داده می شود:
- توانایی ضعیف برای القای پاسخ ایمنی در آنتی ژن های تومور؛
- بقا (انتخاب طبیعی) سلول های تومور مقاوم در برابر ایمنی؛
- تغییر مداوم آنتی ژن ها؛
- وجود کپسول در تومور؛
- ترشح آنتی ژن های تومور به شکل محلول که منجر به سرکوب پاسخ ایمنی می شود؛
- موقعیت نئوپلاسم در مکان هایی که وقوع آنتی ژن منجر به پاسخ ایمنی التهابی نمی شود (به اصطلاح محلی سازی "ممتاز" - مغز استخوان، سیستم عصبی، غدد درون ریز و تولید مثل، تیموس)؛
- از دست دادن برخی از اجزای سیستم موثر در نتیجه شرایط نقص ایمنی ژنتیکی یا اکتسابی (ثانویه)؛
- تولید فاکتورهای پروبلاستوم توسط سلول های تومور که ایمنی را سرکوب می کنند و رشد تومور را تقویت می کنند؛
- در نوزادان - نابالغی سیستم‌های مؤثر و در نتیجه عدم شناسایی سلول‌های تومور.
این مکانیسم های ناکارآمدی ایمنی ضد تومور منجر به این واقعیت می شود که نئوپلاسم کمتر ایمونوژن می شود و توسط بدن درک نمی شود.به عنوان یک عنصر خارجی در نتیجه واکنش محافظتی کاهش می یابد. مکانیسم های ایمنی نمی توانند منجر به رد تومور بدخیم از قبل ایجاد شده شوند.
ویژگی ها
ویژگی های ایمنی ضد تومور عبارتند از:
- نقش اصلی در پاسخ ایمنی توسط لنفوسیت های T، ماکروفاژها و سلول های NK ایفا می شود که بافت تومور را تخریب می کنند. ارزش ایمنی هومورال بسیار کمتر است.
- آنتی ژن های سرطانی یا مستقیماً توسط ماکروفاژها و سلول های دندریتی که مسئول ایمنی ذاتی و تطبیقی هستند یا از طریق کمک کننده های Th1 شناسایی می شوند.
- تعامل بین ارگانیسم و تومور در سه جهت رخ می دهد: مقاومت طبیعی و اکتسابی در برابر نئوپلاسم های بدخیم، سرکوب سیستم ایمنی توسط تومور. ترکیبی از این عوامل ایمنی ضد توموری را ایجاد می کند.
- سلول های بدخیم در فرآیند انتخاب طبیعی مکانیسم های دفاعی در برابر ایمنی ذاتی به دست می آورند. فنوتیپ جدید آنها در حال شکل گیری است، نئوپلاسم در حال تکامل است.
آنتی ژن های مرتبط با تومور به 2 گروه تقسیم می شوند - نوع اول (مشخصه بسیاری از انواع نئوپلاسم ها، منشا ویروسی دارند) و دوم، بسیار خاص و در همه بیماران مبتلا به این نوع تومور یافت می شود.
یکی از ویژگی های مشترک ایمنی ضد ویروسی و ضد توموری این است که هم اختصاصی است، یعنی علیه انواع خاصی از پاتوژن ها و هم غیر اختصاصی است (همه را از بین می برد.خارجی برای بدن). عوامل غیراختصاصی سلول‌های تک هسته‌ای و NK هستند که تحت تأثیر اینترلوکین 2 و اینترفرون‌ها و همچنین سلول‌های کشنده فعال شده با لنفوکین و سیتوکین‌ها فعال می‌شوند.
تشخیص ایمنی
در سالهای اخیر، تشخیص ایمنی نئوپلاسم های بدخیم در پزشکی مورد استفاده قرار گرفته است. این بر اساس تشخیص ترکیبات پروتئینی زیر در خون است:
- آنتی ژن های مرتبط با تومورها؛
- آنتی بادی؛
- لنفوسیت های حساس به آنتی ژن های تومور.
- PSA (پروستات).
- P-53 (مثانه).
- SCC (ریه‌ها، مری، رکتوم).
- CA-19-9 (پانکراس).
- CA-125 (تخمدان).
- CA-15-3 (غده پستانی).
با این حال، آنتی بادی های آنتی ژن خاصی در خون بیماران مبتلا به سرطان به ندرت (در 10٪ موارد) تعیین می شود. ایمونوگلوبولین ها به آنتی ژن های مرتبط با تومور اغلب - در 50٪ از بیماران شناسایی می شوند. جامعه علم پزشکی در حال حاضر به دنبال آنتی ژن های دیگری برای کمک به تشخیص سرطان است.
ایمونوپروفیلاکسی و درمان
برای افزایش ایمنی ضد تومور، از تعدیل کننده های ایمنی استفاده می شود که به طور غیر مستقیم سلول های سیستم ایمنی را فعال می کنند:
- اینترلوکین 1 و 2. این ترکیبات پروتئینیمتعلق به گروه سیتوکین های پیش التهابی (مولکول های اطلاعاتی) و مواد فعال بیولوژیکی هستند که توسط لکوسیت ها تولید می شوند. اینترلوکین ها شرکت کنندگان اصلی در تشکیل پاسخ ایمنی در هنگام معرفی پاتوژن ها در میکروبیولوژی هستند. ایمنی ضد تومور به دلیل تقسیم فعال لنفوسیت‌ها (قاتل‌های T، سلول‌های NK، کمک‌کننده‌های T، سرکوبگرهای T و تولیدکنندگان آنتی‌بادی) فعال می‌شود. اینترلوکین 2 همچنین تولید فاکتور نکروز تومور را فعال می کند.
- داروهایی از گروه اینترفرون ها. آنها با ارائه آنتی ژن به لنفوسیت های T که توسط ماکروفاژها و سلول های دندریتیک جذب شده اند، پاسخ ایمنی را تحریک می کنند. T-helpers مولکول های اطلاعاتی پروتئین ترشح می کنند که کار سلول های دیگر سیستم ایمنی را فعال می کند. نتیجه افزایش ایمنی ضد تومور است. انواع خاصی از اینترفرون ها (اینترفرون گاما) می توانند مستقیماً بر ماکروفاژها و کشنده ها تأثیر بگذارند.
- ادجوانت. آنها همراه با داروهای اصلی ایمونوبیولوژیک تجویز می شوند و برای تقویت پاسخ دفاعی بدن مفید هستند. اغلب آنها هنگام واکسینه شدن برای افراد سالم استفاده می شوند. یکی از ویژگی های ایمنی ضد توموری در میکروبیولوژی در مورد این نوع مواد این است که می توانند آنتی ژن ها را روی سطح خود متمرکز کنند. این یک اثر ماندگارتر را فراهم می کند. برای تحویل هدفمند آنتی ژن ها به اندام های سیستم لنفاوی، از لیپوزوم ها استفاده می شود - وزیکول هایی با لایه های زیستی لیپیدی. رایج ترین مواد در این گروه ادجوانت کامل و ناقص فروند است.هیدروکسید آلومینیوم، سیاه سرفه رسوب شده روی آلوم آلومینیوم؛ پلی اکسیدونیوم.
- عناصر سلول های باکتریایی (محرک های ایمنی Prodigiosan، Likopid، Romurtide و دیگران).
آزمایش های انجام شده بر روی حیوانات نشان می دهد که وقتی آنتی ژن های تومور تزریق می شود، حافظه ایمونولوژیک تشکیل می شود. در نتیجه تومور بدخیم پیوندی پس زده می شود. در سال های اخیر، پیشرفت های فعالی در پزشکی انجام شده است که ایجاد یک حافظه ایمنی ضد تومور را از طریق واکسیناسیون ممکن می کند. تا کنون، یک نوع واکسیناسیون در این راستا ایجاد شده است - برای افزایش ایمنی در برابر ویروس های پاپیلومای انسانی، که باعث بروز سرطان دهانه رحم در زنان می شود ("گارداسیل" و "سرواریکس" تولید خارجی).
انواع تومور
ایمونوتراپی در برابر انواع تومورهای زیر موثر است:
- ملانوم ناشی از ملانوسیت ها - سلول های رنگدانه؛
- لنفوم غیر هوچکین ناشی از لنفوسیت ها؛
- سرطان کلیه، رکتوم، تخمدان؛
- لوسمی سلول مویی (آسیب به لنفوسیت های B، گلبول های سفید)؛
- گلیوم (تومور مغزی)؛
- سارکوم بافت نرم که منشأ آن با سلول های اپیتلیال و بافت همبند مرتبط است.
