در تعدادی از بیماری های همولیتیک، آسیب شناسی هایی که باعث استعداد غیر طبیعی خون برای تشکیل لخته های خون می شوند، گروه خاصی را تشکیل می دهند. افزایش توانایی انعقاد ممکن است ماهیت اکتسابی یا ژنتیکی داشته باشد. طبق آمار، شایع ترین علل ترومبوفیلی ارثی، جهش در ژن های F2 و F5 است که یکی از آنها "فاکتور لیدن" نامیده می شود.
افزایش انعقاد مادرزادی همیشه با ناهنجاری در مقدار یا ساختار پروتئین های دخیل در لخته شدن خون همراه است. در مورد جهش لیدن، این جهش به دلیل تغییر در ترکیب اسید آمینه پروترومبین است که توسط فاکتور لخته شدن F5 کدگذاری می شود.
جهش لیدن - چیست؟
در پزشکی برخی از بیماری ها را بر اساس علت بروز نامگذاری می کنند. در این مورد، ماهیت نام آسیب شناسی نشان می دهد که جهش لیدن یک نقض مرتبط با تغییر غیر طبیعی دربخشی از ژنوتیپ انسان از نظر فنوتیپی، خود را در سنتز یک شکل غیر طبیعی یکی از عوامل انعقادی نشان می دهد که منجر به تغییر هموستاز به سمت افزایش لخته شدن خون می شود.
بنابراین، جهش لیدن یک بیماری ارثی است که در مستعد تشکیل لخته‌های غیرطبیعی است که رگ‌های خونی را مسدود می‌کند و به دلیل تغییر در ژن کدکننده فاکتور FV است. تظاهرات علامتی این نقص فقط برای تعداد کمی از ناقلین پاتولوژی مشخص است، اما خطر ترومبوز در همه آنها افزایش می یابد.
فراوانی وقوع جهش ژن F5 (لیدن) برای مردان و زنان یکسان است. این نقص ارثی در 60-20 درصد موارد عامل ترومبوز است. در میان کل جمعیت اروپا، 5 درصد از مردم دارای جهش لیدن هستند.
ویژگی های کلی جهش
جهش لیدن خود را در پلی مورفیسم ژن F5 نشان می دهد که در جایگزینی یکی از نوکلئوتیدها با دیگری بیان می شود. در این مورد، آدنین با گوانین در موقعیت G1691A از توالی الگو جایگزین می شود. در نتیجه، در پایان رونویسی و ترجمه، پروتئینی سنتز می شود که ساختار اولیه آن با نسخه اصلی (صحیح) یک اسید آمینه متفاوت است (آرژنین با گلوتامین جایگزین می شود). تفاوت جزئی به نظر می رسد، اما این دقیقاً باعث اختلال در انعقاد خون می شود.
برای درک رابطه بین تبدیل اسید آمینه در پروتئین F5 و انعقاد بیش از حد، لازم است بدانیم لخته چگونه تشکیل می شود.نکته کلیدی در این فرآیند تبدیل فیبرینوژن به فیبرین است که قبل از آن زنجیره کاملی از واکنش ها وجود دارد.
چگونه لخته تشکیل می شود؟
تشکیل ترومبوز بر اساس پلیمریزاسیون فیبرینوژن است که منجر به تشکیل یک شبکه سه بعدی شاخه ای از رشته های پروتئینی می شود که سلول های خونی در آن گیر می کنند. در نتیجه لخته ای تشکیل می شود که رگ را مسدود می کند. با این حال، مولکول های فیبرینوژن تنها پس از فعال شدن پروتئولیتیک، که توسط پروتئین ترومبین انجام می شود، شروع به اتصال با یکدیگر می کنند. این پروتئین است که به عنوان یک اهرم چرخشی در مدار انعقاد خون عمل می کند. با این حال، ترومبین به طور معمول در خون به شکل پیش ساز خود، پروترومبین وجود دارد که برای فعال شدن به زنجیره کاملی از واکنش های متوالی نیاز دارد.
پروتئین های دخیل در این آبشار فاکتورهای لخته کننده نامیده می شوند. آنها با توجه به ترتیب کشف خود دارای نام های رومی هستند. بیشتر عوامل پروتئین هستند. فعال‌کننده‌های هر پیوند بعدی در زنجیره واکنش‌ها، حلقه قبلی هستند.
راه اندازی آبشار انعقادی با ورود فاکتور بافتی به رگ آغاز می شود. سپس پروتئین های مختلفی در طول زنجیره فعال می شوند که در نهایت منجر به تبدیل پروترومبین به ترومبین می شود. هر مرحله از آبشار را می توان در نتیجه عمل بازدارنده مربوطه به حالت تعلیق در آورد.
Factor V
فاکتور V یک پروتئین کروی پلاسما است که در کبد تشکیل شده و در فرآیند انعقاد نقش دارد. این پروتئین متفاوت استproaccelerin نامیده می شود.
قبل از فعال شدن ترومبین، پروتئین FV ساختار تک رشته ای دارد. پس از برش پروتئولیتیک با حذف دامنه D، مولکول ترکیب دو زیرواحد را به دست می آورد که با پیوندهای غیرکووالانسی ضعیف به هم متصل شده اند. به این شکل از پرواکسلرین FVa می گویند.
پروتئین FV فعال شده به عنوان یک کوآنزیم برای فاکتور لخته شدن Xa عمل می کند که پروترومبین را به ترومبین تبدیل می کند. Proaccelerin به عنوان یک کاتالیزور برای این واکنش عمل می کند و آن را 350000 بار تسریع می کند. بنابراین، بدون فاکتور V، مرحله نهایی آبشار انعقاد زمان بسیار طولانی خواهد داشت.
مکانیسم اثر پاتولوژیک جهش ها
پروتئین FV طبیعی توسط پروتئین C غیرفعال می شود که در مواقع ضروری برای توقف انعقاد وارد عمل می شود. فاکتور C به یک محل خاص FVa متصل می شود و آن را به فرم FV تبدیل می کند و کاتالیز تشکیل ترومبین را متوقف می کند. در حضور جهش لیدن، پروتئینی سنتز می شود که نسبت به عمل پروتئین C (APC) حساس نیست، زیرا جایگزینی اسید آمینه دقیقاً در محل برهمکنش با مهارکننده اتفاق می افتد. در نتیجه، فاکتور Va را نمی‌توان غیرفعال کرد و اثربخشی تنظیم منفی مورد نیاز برای توقف تشکیل لخته خون و متعاقباً مایع شدن آن را کاهش می‌دهد.
بنابراین، می‌توان نتیجه گرفت که جهش لیدن یک آسیب شناسی است که از طریق مقاومت در برابر فعالیت ضد انعقادی خود را نشان می‌دهد و در نتیجه خطر ترومبوز را افزایش می‌دهد. این پدیده پروتئین C- نامیده می شود.مقاومت.
خواص پروتئین جهش یافته
علاوه بر مقاومت به پروتئین C، پلی مورفیسم ژن F5 به پروتئین سنتز شده بر اساس آن دو ویژگی دیگر می دهد:
- قابلیت افزایش فعالسازی پروترومبین؛
- افزایش فعالیت کوفاکتور در رابطه با غیر فعال شدن پروتئین FVIIIa که در مهار انعقاد نقش دارد.
بنابراین، عامل جهش یافته V به طور همزمان در دو جهت کار می کند. از یک طرف فرآیند انعقاد خون را شروع می کند و از طرف دیگر مانع از توقف پروتئین های تنظیم کننده می شود. اما دقیقاً مکانیسم های سرکوب (سرکوب) است که بدن را از تظاهرات پاتولوژیک بسیاری از واکنش های فیزیولوژیکی (مثلاً واکنش های التهابی) محافظت می کند.
بنابراین می توان گفت که جهش لیدن یک پدیده ارثی است که تنظیم پایین لخته شدن خون را مختل می کند و خطر لخته شدن خون غیرطبیعی را افزایش می دهد که برای عملکرد طبیعی بدن مضر است. با چنین آسیب شناسی، یکی از عوامل انعقادی همیشه فعال است.
با این وجود، هر ثانیه و به طور گسترده تشکیل لخته های خون در چنین افرادی هنوز رخ نمی دهد، زیرا بسیاری از پروتئین ها در لخته شدن خون نقش دارند و با یکدیگر و با سیستم های تنظیم کننده مرتبط هستند. بنابراین، اختلال در کار یک عامل منجر به شکست ریشه ای کل مکانیسم مهار انعقاد نمی شود. در هر صورت، فاکتور V یک اهرم کنترل کلیدی سیستم انعقادی نیست.
در نتیجه، استدلال کنیم که جهش لیدن یک اختلال ژنتیکی است که به ناچار منجر به ترومبوفیلی می شود،به اشتباه، زیرا پروتئین به طور مستقیم عمل نمی کند، بلکه به طور غیرمستقیم از طریق نقض مکانیسم کنترل منفی عمل می کند. علاوه بر خاموش کردن فاکتور V در بدن، راه های دیگری نیز برای توقف فرآیند انعقاد وجود دارد. بنابراین، جهش لیدن فقط غیرفعال شدن سیستم انعقادی را بدتر می کند و آن را به طور کامل از بین نمی برد.
علاوه بر این، آسیب شناسی تنها زمانی خود را نشان می دهد که تشکیل لخته خون از قبل به هر دلیلی شروع شده باشد. تا زمان شروع آبشار انعقاد، وجود پروتئین جهش یافته هیچ تغییری در بدن ایجاد نمی کند.
پاتوژنز و علائم
در بیشتر موارد، جهش لیدن هیچ تظاهرات علامتی ندارد. حامل می تواند در آرامش زندگی کند، حتی به وجود آن مشکوک نباشد. اما گاهی اوقات وجود جهش منجر به تشکیل دوره ای لخته های خون می شود. در این مورد، علائم به محل لخته شدن خون بستگی دارد.
خطر ایجاد ترومبوز به تعداد ژن های جهش یافته F5 بستگی دارد. وجود یک نسخه احتمال تشکیل لخته غیرطبیعی را 8 برابر در مقایسه با صاحب ژنوتیپ طبیعی در این مکان افزایش می دهد. در این مورد، جهش لیدن هتروزیگوت در نظر گرفته می شود. اگر یک هموزیگوت در ژنوتیپ (دو نسخه از ژن جهش یافته) وجود داشته باشد، خطر ترومبوفیلی تا 80 برابر افزایش می یابد.
اغلب تظاهرات علامتی جهش لیدن توسط سایر عوامل ترومبوز تحریک می شود، از جمله:
- کاهش گردش خون؛
- آسیب شناسی جدی سیستم قلبی عروقی؛
- سبک زندگی بی تحرک؛
- مصرف هورمون درمانی جایگزین(HRT);
- عملیات;
- بارداری.
لخته شدن غیرطبیعی در 10 درصد از ناقلان جهش رخ می دهد. شایع ترین آسیب شناسی خود را در DVT (ترومبوز ورید عمقی) نشان می دهد.
ترومبوز ورید عمقی
ترومبوز ورید عمقی اغلب در اندام تحتانی موضعی است، اما می تواند در مغز، چشم، کلیه ها و کبد نیز ایجاد شود. بروز لخته خون در پاها ممکن است همراه با:
- تورم;
- درد;
- افزایش دما؛
- قرمزی.
گاهی اوقات DVT علامتی نیست.
ترومبوز ورید سطحی
ترومبوز وریدهای سطحی با جهش لیدن بسیار کمتر از وریدهای عمقی است. معمولاً با قرمزی، تب و حساسیت در محل لخته همراه است.
تشکیل لخته در ریه
تشکیل لخته خون در ریه ها (در غیر این صورت آمبولی ریه) یکی از تظاهرات خطرناک جهش لیدن است که با علائمی مانند: همراه است.
- تنگی نفس ناگهانی؛
- درد قفسه سینه هنگام دم؛
- خلط خونی هنگام سرفه؛
- تاکی کاردی.
این آسیب شناسی عارضه DVT است و زمانی رخ می دهد که یک لخته خون از دیواره وریدی جدا شود و از سمت راست قلب به ریه ها برسد و جریان خون را مسدود کند.
خطر جهش در بارداری
در طول بارداری، جهش لیدنهمراه با خطر کوچک سقط جنین یا زایمان زودرس. فراوانی چنین پدیده هایی در زنان مبتلا به پلی مورفیسم ژن F5 2-3 برابر بیشتر است. بارداری همچنین خطر ترومبوز را در حاملان جهش افزایش می دهد.
برخی از مطالعات نشان می دهد که وجود فاکتور لیدن احتمال ابتلا به طیف وسیعی از عوارض زیر را افزایش می دهد:
- پره اکلامپسی (فشار خون بالا)؛
- رشد آهسته جنین؛
- جدا شدن زودرس جفت از دیواره رحم.
با وجود این خطرات، اکثر زنان مبتلا به این جهش حاملگی طبیعی دارند. فاکتور لیدن حتی یک مزیت قطعی در کاهش احتمال خونریزی عمده پس از زایمان دارد. با این حال، به تمام زنان مبتلا به جهش لیدن توصیه می شود که در طول بارداری تحت نظارت دقیق پزشکی باشند.
درمان بیماری
درمان جهش لیدن فقط در صورت وجود ترومبوفیلی انجام می شود و علامتی است. نمی‌توان علت بیماری را رد کرد، زیرا پزشکی روش‌هایی ندارد که به شما امکان تغییر ژنوم را بدهد.
تظاهرات پاتولوژیک جهش لیدن با مصرف داروهای ضد انعقاد از بین می رود. در مورد ترومبوز مکرر، این داروها به طور منظم تجویز می شوند.
